關(guān)注無癌家園我們戰(zhàn)癌到底癌癥一直是威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”，人類也從未停止對(duì)抗癌癥的步伐。根據(jù)最新研究數(shù)據(jù)表明，在世界范圍內(nèi)， 實(shí)體腫瘤是腫瘤患者死亡的主要原因，其中男性患者和女性患者的死亡率分別為94.4%和96.8%。手術(shù)、放化療作為傳統(tǒng)的治療手段近些年來有很大的進(jìn)展，但這種療法對(duì)身體有極大的負(fù)擔(dān)，并且在惡性轉(zhuǎn)移之后，無論采取何種傳統(tǒng)療法，都很難徹底治愈。 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法雖然在血液瘤里有非常好的療效，但血液瘤僅占惡性腫瘤的10%，而占比高達(dá)90%的是實(shí)體瘤。當(dāng)在血液瘤中成功后，大家開始將CAR-T技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤治療但是阻力較多。研究學(xué)者們紛紛開始嘗試探索CAR-T以外的其他細(xì)胞療法，包括NK（或CAR-NK）療法、TCR-T療法、TILs細(xì)胞療法等。

今天無癌家園小編要講的主角則是——TCR-T細(xì)胞療法，即細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法。

(資料圖片)

個(gè)體化基因編輯+抗癌細(xì)胞療法聯(lián)手，迎來個(gè)體化TCR-T療法！

2022年11月10日，在國際著名期刊《Nature》上的報(bào)道了一項(xiàng)癌癥治療領(lǐng)域的新突破。一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)表明，研究人員可以使用 CRISPR 基因編輯來改變免疫細(xì)胞，以便它們能夠識(shí)別特定于人體腫瘤的突變蛋白。然后這些細(xì)胞可以安全地在體內(nèi)釋放，以找到并摧毀癌細(xì)胞。

截圖源自《Nature》官網(wǎng)

這是首次嘗試將癌癥研究中的兩大熱門領(lǐng)域結(jié)合起來：個(gè)性化基因編輯與TCR-T抗癌細(xì)胞療法。該方法在16例實(shí)體瘤（包括乳腺癌和結(jié)腸癌）患者身上進(jìn)行了測試。 研究人員們收集了患者體內(nèi)的腫瘤樣本，尋找癌細(xì)胞的特異性突變，在經(jīng)過多輪驗(yàn)證后，他們找到了能夠精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的TCR，并將它的基因序列通過CRISPR基因編輯，插入到了T細(xì)胞中。 采用基因編輯過程主要是為了減少安全性的隱患，16例患者接受治療1個(gè)月后，有5例患者的病情趨于穩(wěn)定，說明該療法的總體安全性較好。目前該療法只是初步嘗試，倘若在確定安全性后提高T細(xì)胞的劑量，有望獲得更好的臨床療效。

針對(duì) HPV-16 陽性實(shí)體瘤的TCR-T療法，讓難治性患者獲得部分緩解！

吉利德公司在2018年ASCO年會(huì)上公布了其公司在研TCR-T療法KITE-439治療HPV陽性實(shí)體瘤的臨床1期試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)，該研究表明， 靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR療法能夠在部分HPV-16陽性癌癥患者身上實(shí)現(xiàn)腫瘤部分緩解。研究證實(shí)，90%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關(guān)，而HPV病毒包含100多種亞型，其中以16型和18型最為常見。除此之外，HPV感染還會(huì)導(dǎo)致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。目前，HPV相關(guān)癌癥通常無法治愈，通過標(biāo)準(zhǔn)療法無法改善。因此，研究人員們將目光投向TCR-T細(xì)胞療法。 由于HPV導(dǎo)致的上皮癌的腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)叫做E7的蛋白，因此這些患者一旦接受標(biāo)準(zhǔn)療法后癌癥復(fù)發(fā)或產(chǎn)生抗體，便無可用療法進(jìn)行治愈。 KITE-439是一種靶向E7蛋白的TCR-T療法，此次試驗(yàn)共有8例轉(zhuǎn)移性HPV-16陽性腫瘤患者接受治療，這些患者在治療前均接受過3~7種全身性癌癥治療。 結(jié)果顯示，在7例可評(píng)估的患者中，3例部分緩解，2例患者疾病穩(wěn)定。截止數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)， 緩解期最長可以達(dá)到9個(gè)月，獲得部分緩解的患者分別為 外陰癌、口咽癌和肛門癌患者，其中2名患者曾經(jīng)接受過抗PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。此外，該研究沒有出現(xiàn)限制療法劑量的毒副作用。 宮頸癌、肛門癌、頭頸部腫瘤患者>>目前無癌家園正在對(duì)這一款針對(duì)HPV16陽性的TCR-T療法的臨床試驗(yàn)進(jìn)行患者的招募，想要參加的患者可以咨詢無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳細(xì)入排標(biāo)準(zhǔn)。【主要納入標(biāo)準(zhǔn)】1. 18~65歲2. 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療且不可手術(shù)的晚期宮頸癌、肛門癌、頭頸部腫瘤（口腔癌、喉癌等）；3.HPV16陽性(包含其它高危型HPV的復(fù)合表型陽性除外)；攜帶HLA-A*02:01；4. ECOG（體力狀況評(píng)分）0~1分；5. 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；6. 至少具有一個(gè)可測量的病灶

TCR-T療法成新一代抗癌利器，國內(nèi)多款技術(shù)瞄準(zhǔn)中晚期肝癌！

TCR-T細(xì)胞療法可識(shí)別細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)來源的腫瘤特異性抗原，已從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進(jìn)臨床應(yīng)用，在實(shí)體瘤中顯示出初步療效，成為目前最有可能在實(shí)體瘤領(lǐng)域中取得突破的T細(xì)胞免疫療法！ 1、國內(nèi)多款TCR-T細(xì)胞療法獲批臨床，成為治療肝癌新勢力肝癌TCR-T產(chǎn)品獲批臨床情況

2022年5月9日，星漢德生物的SCG101自體T細(xì)胞注射液獲得新加坡藥監(jiān)局（HSA）的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。而在3月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）公示顯示，SCG101自體T細(xì)胞注射液成功獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝細(xì)胞癌（HCC）。

▲ 圖片來源：CDE官網(wǎng)

2022年4月20日，香雪生命科學(xué)的創(chuàng)新產(chǎn)品TAEST1901注射液，已獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）臨床試驗(yàn)許可，擬用于治療組織基因型為HLA-A*02:01、腫瘤抗原AFP表達(dá)為陽性的晚期肝癌或其它晚期腫瘤。

▲ 圖片來源：CDE官網(wǎng)

2、疾病控制率66%！晚期肝癌迎來新曙光！2022年6月23日，在倫敦舉行的國際肝病大會(huì) (ILC) 2022 年會(huì)上，星漢德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T療法SCG101的臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，此次試驗(yàn)主要是治療乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者。 其數(shù)據(jù)顯示，在3例 HLA-A*02:01陽性的晚期乙肝病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長得到控制。值得一提的是，這些患者曾接受過至少兩種癌癥治療。研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達(dá)66%！此次研究觀察到，在SCG101治療后的28天內(nèi)，兩例受試者的血清HBsAg降低＞1.7 log10 IU/mL，從基線的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速顯著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治療后60天進(jìn)一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性較好，未觀察到治療相關(guān)不良反應(yīng)。 SCG科學(xué)創(chuàng)始人Ulrike Protzer教授表示，這是首個(gè)靶向HBsAg細(xì)胞治療獲得臨床概念驗(yàn)證，是TCR-T細(xì)胞治療在病毒相關(guān)實(shí)體瘤領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。SCG101的臨床試驗(yàn)結(jié)果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T療法可以為乙肝病毒相關(guān)的肝癌患者帶來雙重獲益，還可以考慮將乙型肝炎作為肝癌患者診斷和治療計(jì)劃的一個(gè)因素。SCG101的首戰(zhàn)告捷對(duì)于廣大肝癌患者來說無疑是一件值得期待的事情，有望解決目前的治療窘境。

3、疾病控制率達(dá)60%，F(xiàn)DA 授予LioCyx-M004快速通道指定！

2021年12月24日，F(xiàn)DA授予來恩生物醫(yī)藥有限公司（LionTCR）研發(fā)的LioCyx-M004快速通道指定，這是一種T細(xì)胞受體T細(xì)胞療法，用于治療乙肝病毒相關(guān)的成人肝細(xì)胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤兒藥資格，用于治療成人乙肝相關(guān)肝癌。 LioCyx-M004是一種從T細(xì)胞中提取的轉(zhuǎn)基因自體細(xì)胞療法，該T細(xì)胞經(jīng)mRNA編碼后表達(dá)T細(xì)胞受體(TCR)，該受體能夠識(shí)別肝癌細(xì)胞表面的乙肝表面抗原。 該快速通道指定是基于一項(xiàng)1期單中心研究的結(jié)果，該研究對(duì)接受肝切除術(shù)或射頻消融的復(fù)發(fā)或難治性乙肝相關(guān)肝癌患者進(jìn)行了治療。 在接受治療的患者中沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也沒有神經(jīng)毒性的跡象。疾病控制率為60%，緩解持續(xù)時(shí)間為27.7個(gè)月?；颊叩闹形籓S為33.1個(gè)月（典型案例如圖所示）。

該患者中觀察到肝臟腫瘤的大小顯著減少>30％并維持了30個(gè)月

和索拉非尼的歷史數(shù)據(jù)比較，來恩的LioCyx-M產(chǎn)品的中位生存期的臨床數(shù)據(jù)獲得顯著提升，翻了3倍！

該研究將是首個(gè)使用HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法治療乙肝相關(guān)肝癌的研究。

如何尋求TCR-T療法及其他療法？>>

目前正有幾款研發(fā)的TCR-T療法在招募乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者開展臨床試驗(yàn)，想要參加的患者可提交病理報(bào)告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等資料至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）初步評(píng)估病情。

此外，若想咨詢其他細(xì)胞療法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等療法）的患者，同樣可將病理報(bào)告及治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部，詳細(xì)評(píng)估病情。

全面開花！TCR-T療法在各癌種方面療效不俗！

到目前為止，TCR-T 細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對(duì)肝癌、黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對(duì)食管癌和多發(fā)性骨髓瘤等其他實(shí)體瘤的療效尚有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。希望在不久的將來，經(jīng)過科研人員的不懈努力，選擇到更合適的免疫靶標(biāo)，并且優(yōu)化TCＲ-T 的轉(zhuǎn)染等方式。TCR-T療法必將在癌癥、傳染病或自身免疫病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

TCR-T療法在各癌種方面的臨床研究進(jìn)展

01滑膜肉瘤

在2021年ASCO大會(huì)上，美國MD安德森癌癥中心公布了一項(xiàng)關(guān)于新型過繼性T細(xì)胞的療法治療滑膜肉瘤/圓細(xì)胞脂肪肉瘤的II期研究數(shù)據(jù)，療效十分亮眼！

在這項(xiàng)研究中，專門采用針對(duì)MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前稱為ADP-A2M4），在多種實(shí)體瘤類型，包括滑膜肉瘤、頭部腫瘤、宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現(xiàn)持久反應(yīng)，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術(shù)是未來攻破實(shí)體瘤的新希望。

共納入45例晚期轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤/圓細(xì)胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2陽性且腫瘤表達(dá)MAGE-A4的條件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治療。這些中位年齡為43歲的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受過3次全身治療。

（注：其中HLA-A2是最常見的HLA-I類分子，在漢族中大約占50%，MAGE-A4則在滑膜肉瘤中則有52.9%的陽性率。）

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，25例患者可評(píng)估初步療效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者隨訪不足。

結(jié)果顯示：在25名可評(píng)估患者中，afami-cel總緩解率為40%（10/25）。其中2例完全緩解（CR）、8例部分緩解(PR)、11例疾病穩(wěn)定（SD）和4例疾病進(jìn)展（PD），疾病控制率為84%（21/25）。10例應(yīng)答者中有9例在數(shù)據(jù)截止時(shí)有持續(xù)應(yīng)答！

這些初步數(shù)據(jù)表明afami-cel在大量預(yù)處理的患者中有效且耐受性良好。在廣泛的 MAGE-A4 抗原水平上報(bào)告了客觀反應(yīng)，并觀察到了深度反應(yīng)，最初的耐用性數(shù)據(jù)令人鼓舞。

02

上皮癌

2020年ASCO大會(huì)上還公布了E7 TCR-T細(xì)胞療法的I期研究初步結(jié)果。該研究納入了人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)的上皮癌患者，入組后收集患者血液中T細(xì)胞，由于E7癌蛋白在這類患者高表達(dá)，因此通過攜帶E7 TCR基因的病毒載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程化后，再次回輸進(jìn)入患者體內(nèi)。

E7 TCR-T細(xì)胞治療過程

此實(shí)驗(yàn)納入的均為多線經(jīng)治的晚期患者，也是首個(gè)用于人體的E7 TCR-T療法，納入的都是多線經(jīng)治的晚期患者。結(jié)果顯示，在既往至少接受過三線治療方案的12例上皮癌患者中（主要有頭頸鱗癌和宮頸癌），部分緩解（PR）6例，另外4例達(dá)到了疾病穩(wěn)定（SD）。在達(dá)到PR的大部分患者中，都有一個(gè)或多個(gè)腫瘤病灶的持續(xù)完全緩解。 對(duì)于經(jīng)多線治療的患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，可以說療效非常顯著。此外，在8例既往使用過PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，4例出現(xiàn)腫瘤緩解。

12例患者特征及療效

【典型病例】

患者1為一名49歲的老年女性，外陰癌。有 80 多處肺轉(zhuǎn)移以及腹膜后、骨盆和大腿轉(zhuǎn)移，之前用過7次全身性化療治療。廣泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿轉(zhuǎn)移。經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)品治療8個(gè)月后，大部分腫瘤縮小。肺部約 25 個(gè)腫瘤完全消退。

患者治療前和治療3個(gè)月后的PET-CT結(jié)果

患者5為一例轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者，有90多個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤累及胸部、腹膜后、骨骼和腎臟（如圖）。他之前接受過放化療和基于 PD-1 的治療。他經(jīng)歷了 9 個(gè)月的部分反應(yīng)，約 80 個(gè)腫瘤完全消退，這些腫瘤在治療后 14 個(gè)月仍未顯示在影像學(xué)中。

患者治療前和治療7個(gè)月后的CT結(jié)果

患者12為1名轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，伴有胸壁、直腸和腹膜后轉(zhuǎn)移（如圖)。她之前曾接受過七種全身性抗癌藥物治療，包括基于 PD-1 的治療。她經(jīng)歷了持續(xù)8個(gè)月的部分反應(yīng)，三個(gè)疾病部位中的兩個(gè)完全消退。完全消退的腫瘤在治療后8個(gè)月仍未出現(xiàn)在影像學(xué)。

患者治療前和治療3個(gè)月后的PET-CT結(jié)果

0

3

實(shí)體瘤（滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸鱗癌）

2019年12月，ADP-A2M4被美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法稱號(hào)（RMAT），用于治療滑膜肉瘤；這款療法在2018年也被FDA授予孤兒藥稱號(hào)，用于治療軟組織肉瘤。值得一提的是，基于以上積極數(shù)據(jù)，該公司預(yù)計(jì)ADP-A2M4將于2022年在美國上市。

該研究共納入了38例晚期實(shí)體瘤患者，既往中位治療線數(shù)為3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例頭頸鱗癌等。

結(jié)果顯示，38例患者的客觀緩解率（ORR）為23.7%，疾病控制率（DCR）為71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR為43.8%，非肉瘤的ORR為9.1%；頭頸癌的ORR為33.3%，肺癌的ORR為50.0%。在不同的瘤種都觀察到了療效。

其中，本次試驗(yàn)可評(píng)估的16例滑膜肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）為43.8％（7名患者腫瘤縮小），疾病控制率為90％以上（14名患者響應(yīng)）。

目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T細(xì)胞療法在開展全球多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估進(jìn)一步評(píng)估該療法的療效。

典型病例

一名67歲的老年男性，有4年的滑膜肉瘤患病史，心包復(fù)發(fā)，既往采用減瘤術(shù)和異環(huán)磷酰胺治療，MAGE-A4高表達(dá)。輸了9.95×10⁹的TCT細(xì)胞產(chǎn)品?；€掃描顯示很高的疾病負(fù)擔(dān)155mm，疾病在心包和肝臟。輸液后掃描，在第12周時(shí)，靶向的腫瘤病灶大程度減少了45%。骨髓異常綜合征方面在一段時(shí)間后繼續(xù)減少了71%，由于新的不明靶向的病灶的出現(xiàn)，在第24周時(shí)發(fā)生了疾病進(jìn)展。 04

宮頸癌

此外一款名為KITE-718的特異性靶向MAGE A3/A6（黑色素瘤相關(guān)抗原-A3/A6）的TCR-T療法在17例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。

MAGE A3/A6抗原通常在膀胱癌、食管癌、宮頸癌、頭頸癌、肺癌以及卵巢癌等多種癌癥中普遍存在。

結(jié)果顯示，4例患者出現(xiàn)不同程度的緩解。其中1例轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受了放射治療和6個(gè)周期的順鉑治療原發(fā)性宮頸癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，獲得了完全緩解，腫瘤完全消失，且療效持續(xù)超過29個(gè)月！

患者治療前（左）和治療后 29 個(gè)月（右）的頸部淋巴結(jié)變化

05

多發(fā)性骨髓瘤

在多發(fā)性骨髓瘤的 TCR-T 臨床研究中，Ｒapoport 等研究學(xué)者將NY-ESO-1 癌睪丸抗原特異性的TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入自體T細(xì)胞，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。

結(jié)果顯示，70%（14/20）患者的病情得到接近完全緩解（nCR）或者完全緩解（CR），其他有2例患者病情達(dá)到 部分緩解（PR），1例患者病情穩(wěn)定（stable disease，SD），1 例患者發(fā)生疾病進(jìn)展（PD）。

06

食管癌

在食管癌的 TCR-T 臨床研究中，Kageyama等研究學(xué)者將MAGE-A4 作為靶抗原的TCR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，用于治療10 例食管癌患者。

研究結(jié)果顯示，其中3例患者存活時(shí)間超過 27 個(gè)月，7 例患者在治療2個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展（PD），但未觀察到任何治療相關(guān)性不良反應(yīng)。

TCR-T療法在其他實(shí)體瘤中的臨床療效可戳以下全文閱讀：如果您對(duì)于目前的治療方案有疑問，或者想要咨詢更合適的治療方案 ，請(qǐng)聯(lián)系無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）申請(qǐng)國際會(huì)診。肝癌專家重磅推薦

本文為無癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權(quán)

參考文獻(xiàn)

1.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05531-1 2.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2018/6/kite-announces-initial-results-from-a-phase-1-study-of-t-cell-receptor-tcr-cell-therapy-in-hpv16positive-solid-tumors

特

別

提

醒

需要特別提醒病友們的是，臨床試驗(yàn)并不適合極晚期的患者，比如進(jìn)展期的腦轉(zhuǎn)移患者，體力評(píng)分不佳或臥床不起，肝腎功能低下和貧血較嚴(yán)重者通常無法入組，需要提升免疫，調(diào)整身體狀態(tài)后再進(jìn)行評(píng)估，可以通過無癌家園營養(yǎng)免疫的相關(guān)專家尋求改善晚期狀態(tài)的方案。此外，正在接受正規(guī)治療的早期患者也要多關(guān)注新藥進(jìn)展，一旦病情進(jìn)展，可以尋求新藥的臨床試驗(yàn)。

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